MIT’deki araştırmacılar, Alzheimer hastalığı için en büyük genetik risk faktörü olan APOE4 geninin nöronların izolasyon sürecini nasıl bozduğunu belirledi.
APOE4 ve Nöron İzolasyonu
APOE4 gen varyantı, Alzheimer hastalığının geç başlangıçlı formu için en önemli genetik risk faktörü olarak biliniyor. Yeni bir çalışma, bu genin nöronları izole eden yağlı kılıfın oluşumunu bozduğunu ortaya koydu. Çalışma, MIT’deki Picower Institute for Learning and Memory’den araştırmacılar tarafından gerçekleştirildi ve 15 Ekim’de Cell Stem Cell dergisinde yayımlandı.
Çalışmada, APOE4’ün oligodendrosit hücrelerinde Wnt sinyalini baskıladığı gösterildi. Bu hücreler, nöronlara myelin adı verilen yağlı bir izolasyon sağlar. Wnt sinyalinin eksikliği durumunda, hücrelerin yağ damlacıkları biriktirdiği ve nöronların akson dallarını uygun şekilde myelinle kaplamak için gerekli yağları kullanamadığı belirlendi.
Deneysel Müdahale ve Bulgular
Araştırmacılar, APOE4 taşıyan oligodendrositlerde Wnt sinyalini restore ettiklerinde, hem insan hücre kültürlerinde hem de Alzheimer’ı modelleyen farelerde myelinin yeniden oluştuğunu gözlemlediler. Çalışmanın baş yazarı Leyla Akay, “Bu CRISPR taramasının, APOE4 ile ilişkili lipid birikimini etkileyen genetik modülatörleri test etmek için tarafsız bir yol sunduğunu” belirtti.
Araştırma ekibi, Wnt sinyalini etkileyen genlerin erişilebilirliğini inceleyerek, APOE4 taşıyan örneklerde bu genlerin daha az erişilebilir olduğunu buldu. Bu bulgular, Wnt sinyal yolunun bozulduğunu gösterdi.
GSK3b ve Tedavi Stratejileri
Wnt sinyalinin nasıl baskılandığını inceleyen araştırmacılar, iki proteinin, beta-katenin ve GSK3b’nin bu süreçte rol oynadığını belirlediler. GSK3b’nin aktivitesini manipüle eden müdahaleler test edildi. APOE3 taşıyan hücrelerde GSK3b’nin artırılması lipid damlacıklarının birikmesine neden oldu. Ancak APOE4 taşıyan hücrelerde GSK3b’nin inhibe edilmesi, lipid damlacıklarını azalttı.
Fareler üzerinde yapılan deneylerde, APOE4 taşıyan fareler GSK3b inhibitörü CHIR99021 ile tedavi edildiğinde, beyinlerinin hafıza ile ilgili bölgesinde lipid damlacıklarının azaldığı ve myelinin arttığı gözlemlendi.
Gelecek Araştırmalar ve Hedefler
Bu çalışma, Wnt sinyalinin baskılanmasının yanı sıra, oligodendrositlerin lipid metabolizmasındaki değişikliklerin moleküler mekanizmalarını da aydınlattı. Araştırmacılar, GSK3b’nin tau fosforilasyonu ile ilişkisini incelemeyi planlıyorlar. Çalışma, Alzheimer hastalığına yönelik yeni tedavi stratejileri geliştirmek için önemli bir adım olarak değerlendiriliyor.
Araştırma, National Institutes of Health, Belfer Family Foundation, Crayton Pruitt Foundation ve Freedom Together Foundation gibi çeşitli kuruluşlar tarafından desteklenmiştir. Çalışma sonuçları, Open Science Framework’te erişilebilir durumda.
